Dopo un anno di trattative, il riscatto di Francesco fu accettato ed egli venne rilasciato dalla prigione nel 1203. Al suo ritorno ad Assisi, tuttavia, Francesco era un uomo profondamente cambiato. Era gravemente malato, sia fisicamente che mentalmente, una vittima stremata dalla guerra.

Un giorno, secondo la leggenda, mentre cavalcava nelle campagne circostanti, Francesco incontrò un lebbroso. Prima della guerra, Francesco sarebbe fuggito da un lebbroso, ma in quell'occasione il suo comportamento fu ben diverso. Vedendo nel lebbroso un simbolo di coscienza morale – o, secondo alcuni studiosi religiosi, Gesù in incognito – lo abbracciò e lo baciò, descrivendo in seguito l'esperienza come una sensazione di dolcezza in bocca. Dopo questo episodio, Francesco provò una libertà indescrivibile. Il suo stile di vita precedente aveva perso ogni attrattiva.

Successivamente, Francesco, ormai poco più che ventenne, iniziò a rivolgere la sua attenzione a Dio. Invece di lavorare, trascorse sempre più tempo in un remoto rifugio di montagna e nelle antiche e silenziose chiese intorno ad Assisi, pregando, cercando risposte e aiutando a curare i lebbrosi. Durante questo periodo, mentre pregava davanti a un antico crocifisso bizantino nella chiesa di San Damiano, Francesco avrebbe udito la voce di Cristo, che gli disse di ricostruire la Chiesa cristiana e di vivere una vita di estrema povertà. Francesco obbedì e si dedicò al cristianesimo. Iniziò a predicare nei dintorni di Assisi e ben presto fu raggiunto da dodici fedeli seguaci.

Alcuni consideravano Francesco un pazzo o uno sciocco, ma altri lo vedevano come uno dei più grandi esempi di come vivere l'ideale cristiano dai tempi di Gesù Cristo stesso. Che fosse realmente toccato da Dio o semplicemente un uomo che interpretava erroneamente le allucinazioni causate da una malattia mentale e/o da una salute cagionevole, Francesco d'Assisi divenne ben presto famoso in tutto il mondo cristiano.

Dopo l'epifania nella chiesa di San Damiano, Francesco visse un altro momento cruciale della sua vita. Per raccogliere fondi per ricostruire la chiesa cristiana, vendette una pezza di stoffa della bottega del padre, insieme al suo cavallo. Il padre, venuto a conoscenza dell'azione del figlio, si infuriò e condusse Francesco davanti al vescovo locale. Il vescovo gli ordinò di restituire il denaro al padre, e la sua reazione fu straordinaria: si spogliò e, insieme ai vestiti, restituì il denaro al padre, dichiarando che Dio era ormai l'unico padre che riconosceva. Questo evento è considerato la conversione definitiva di Francesco, e non vi sono prove che Francesco e suo padre si siano mai più parlati in seguito.

Il vescovo diede a Francesco una rozza tunica e, vestito con questi nuovi abiti umili, Francesco lasciò Assisi. Sfortunatamente per lui, le prime persone che incontrò lungo la strada furono un gruppo di pericolosi briganti, che lo picchiarono selvaggiamente. Nonostante le ferite, Francesco era euforico. Da quel momento in poi, avrebbe vissuto secondo il Vangelo.

L'adesione di Francesco alla povertà cristiana era un'idea radicale per l'epoca. La Chiesa cristiana era immensamente ricca, proprio come le persone che la guidavano, e questo preoccupava Francesco e molti altri, che ritenevano che gli ideali apostolici, un tempo consolidati, si fossero erosi. Francesco si prefisse l'obiettivo di restituire alla Chiesa, ormai decadente, i valori originali di Gesù Cristo. Con il suo incredibile carisma, attrasse migliaia di seguaci. Essi ascoltavano le prediche di Francesco e abbracciavano il suo stile di vita; i suoi seguaci divennero noti come frati francescani.

Spinto costantemente dalla ricerca della perfezione spirituale, Francesco arrivò presto a predicare in ben cinque villaggi al giorno, insegnando un nuovo tipo di religione cristiana, emotiva e personale, comprensibile alla gente comune. Arrivò persino a predicare agli animali, cosa che gli valse critiche e il soprannome di "pazzo di Dio". Ma il messaggio di Francesco si diffuse in lungo e in largo, e migliaia di persone rimasero affascinate da ciò che ascoltarono.

Nel 1224, Francesco avrebbe avuto una visione che gli avrebbe lasciato le stimmate di Cristo: segni simili alle ferite subite da Gesù durante la crocifissione, sulle mani e la profonda ferita della lancia al costato. Francesco fu così la prima persona a ricevere le sante stimmate, che sarebbero rimaste visibili per tutta la vita. A causa del suo precedente lavoro come lebbroso, alcuni ritengono che le ferite fossero in realtà sintomi della lebbra.

Mentre Francesco si avvicinava alla morte, molti predicevano che fosse destinato a diventare un santo. Quando la sua salute iniziò a peggiorare più rapidamente, Francesco tornò a casa. Cavalieri furono inviati da Assisi per sorvegliarlo e per assicurarsi che nessuno delle città vicine lo portasse via (il corpo di un santo era considerato, all'epoca, una reliquia di inestimabile valore che avrebbe portato, tra le altre cose, gloria alla città in cui riposava).

Francesco d'Assisi morì il 3 ottobre 1226, all'età di 44 anni, ad Assisi, in Italia. Ancora oggi, Francesco continua ad avere un'eco duratura presso milioni di fedeli in tutto il mondo. Fu canonizzato santo appena due anni dopo la sua morte, il 16 luglio 1228, dal suo ex protettore, Papa Gregorio IX. Oggi, San Francesco d'Assisi è il patrono degli ecologisti, un titolo che onora il suo sconfinato amore per gli animali e la natura. Nel 2013, il cardinale Jorge Mario Bergoglio scelse di onorare San Francesco assumendone il nome, diventando Papa Francesco.